他克莫司治疗白癜风的现状和机制?经过Medline文献检索，自2002年Smith首次报道应用他克莫司软膏治疗白癜风以来，到2006年2月，有关他克莫司软膏治疗白癜风的研究文章共15篇。其中有关他克莫司软膏治疗白癜风临床疗效的文献14篇。
1、治疗现状
1.1成人白癜风
在可检索的文献中，Smith[1]于2002年最早报告他克莫司软膏可以治疗白癜风。他在用0.1%他克莫司软膏治疗一位33岁的异位性皮炎患者时发现他克莫司软膏不仅能够治疗异位性皮炎还能够治疗白癜风。该患者同时患有异位性皮炎和白癜风，尤其是在白癜风的白斑边缘皮炎更为严重。给予0.1%他克莫司软膏治疗2个月后不但异位性皮炎明显改善，异位性皮炎处的皮肤白斑出现了色素沉着，治疗18个月后90%的白斑复色。2002年Grimes等人[2]应用0.1%的他克莫司软膏外用治疗了2例成人白癜风患者，1例患者24岁，患病15年，应用0.1%的他克莫司软膏外用治疗3个月后，白斑全部消退;另1例患者38岁，患病28年，治疗3个月后，50%以上的白斑复色。Tanghetti应用0.1%的他克莫司软膏外用治疗了15例白癜风，治疗1个半月后，13例患者出现色素沉着，其中3例患者色素恢复面积大于75%。作者发现疗效较好的患者在应用他克莫司软膏治疗的同时也接受了日光照射。作者认为他克莫司软膏与紫外线治疗白癜风具有协同作用。
1.2儿童白癜风
Kanward等人[4]应用0.03%的他克莫司软膏局部外用治疗了22例印度儿童白癜风患者。患者的平均年龄是7.2+1.4岁，男孩13例，女孩9例;其中寻常型白癜风12例，限局性白癜风9例，阶断性白癜风1例，病程平均为8+3个月。所有患者应用0.03%的他克莫司软膏局部外用，每日2次，共治疗12周。疗程结束后，19例患者的白斑区出现不同程度的色素沉着，3例无变化。在出现色素的19例患者中，11例患者色素沉着超过皮损面积的75%，5例色素沉着为皮损面积的50~75%，3例患者的色素沉着小于皮损面积的50%。在治疗过程中只有3例患者出现瘙痒或烧灼感，余未见其它不良反应。作者认为他克莫司软膏局部外用治疗儿童白癜风是有效的。Silverberg[5]等人应用0.03%的他克莫司软膏治疗了57例儿童白癜风患者，26例患儿使用0.03%软膏治疗，31患儿使用0.1%的软膏治疗，治疗3个月后，发现38例头颈部白癜风患儿中34例(89%)皮损出现色素沉着，32例躯干四肢白癜风患儿中有20例(63%)皮损出现色素沉着。研究发现儿童节段型白癜风对他克莫司软膏治疗反应较好，尤其面部皮损对于他克莫司软膏外用治疗效果最佳，有效率达到94%。作者认为他克莫司软膏治疗儿童白癜风有效，尤其是头颈部白癜风。
1.3 他克莫司与光疗联合治疗白癜风
一些研究已经证实308nm准分子激光治疗白癜风有效，他克莫司外用治疗白癜风也有效，那么二者联合应用效果如何，Passeron等人[6]进行了研究。14名患者共43个白斑随机分为A和B两组。A组有23个白斑，采用308nm激光照射和0.1%他克莫司软膏外用联合治疗。308nm激光初始照射剂量为50mJ/cm2,每照射2次增加50mJ/cm2，每周照射2次;0.1%他克莫司软膏每天外用2次。B组共20个白斑，所有皮损只用308nm激光照射治疗。治疗3个月后，A组(23个白斑)中所有白斑均出现色素沉着，B组(20个白斑)中有17个出现色素沉着。A组中有16(70%)个白斑色素沉着面积大于75%，而在B组中只有4(20%)白斑的色素沉着面积超过75%。此结果表明308nm激光照射和0.1%他克莫司软膏外用联合治疗白癜风明显优于单纯应用308nm激光照射治疗，说明两者在治疗白癜风有协同作用。此结果也同时证明了他克莫司软膏外用治疗白癜风是有效的。Adam等人[7]采用自身双盲安慰剂对照的方法也对准分子激光联合他克莫司软膏外用治疗白癜风进行了观察。共治疗了6例患者，共24个对称性白斑，随机外用0.1%他克莫司软膏或安慰剂，每天2次，，同时应用准分子激光，每周3次，共治疗10周。结果显示他克莫司软膏加准分子激光组中50%的皮损复色面积超过75%，而安慰剂加准分子激光组只有20%的皮损复色面积超过75%，并发现他克莫司组出现色素沉着出现的时间早于安慰剂组。
1.4 与糖皮质激素类软膏对照研究
Lepe[8]采用双盲随机对照方法对0.1%他克莫司软膏与0.05%的丙酸氯倍他索软膏治疗白癜风的疗效进行了对照研究。共治疗了20例患者，采用自身随机对照的方法，疗程为2个月。治疗结束后，丙酸氯倍他索软膏组49.3%的皮损出现色素沉着，他克莫司软膏组41.3%出现色素沉着，二者疗效在统计学上无显著差别。但是在丙酸氯倍他索软膏组中有3个患者的的皮损出现皮肤萎缩，2个皮损出现毛细血管扩张。此研究提示0.1%他克莫司软膏治疗儿童白癜风几乎与0.05%的丙酸氯倍他索软膏的疗效相当。由于他克莫司软膏外用不产生皮肤萎缩、毛细血管扩张等副作用，治疗儿童白癜风以及敏感皮肤或某些特殊部位如眼睑的白癜风时他克莫司软膏是一个不错的选择。
2、治疗机制
2.1免疫学机制
白癜风的发病机制目前尚不明了。自身免疫是目前的主要学说，虽然在此方面进行了大量研究，但是确切的机制仍然不清楚，如自身免疫反应是细胞免疫还是体液免疫，是系统免疫反应还是局部免疫反应?这些问题关系到白癜风的治疗。虽然这些问题目前仍难以确定，但是从皮质类固醇激素局部外用治疗白癜风能够阻止白癜风的发展来看，可以判定白癜风患者的皮肤局部可能存在免疫学异常。
他克莫司是一种免疫抑制剂，其作用机制是通过与钙调素结合从而阻止一些淋巴因子的基因转录。从其药理学上作用来说，其治疗白癜风应该是有效的。因为它可以抑制局部异常免疫反应，阻止白癜风的发展。因此对于进展期白癜风，他克莫司外用可使白癜风的发展停滞。那么如何解释应用他克莫司治疗后出现色素恢复现象呢?其中一个原因可能是外用他克莫司后，皮损局部异常免疫反应消失，使得残存的黑素细胞得以继续生长增殖，或毛囊中的黑素细胞向表皮内游走、分裂、增殖，然后产生色素。但是可能有其它的免疫学机制。Grimes[9]最近用0.1%他克莫司软膏外用治疗了19例白癜风患者。治疗前后检测患者白斑区及白斑周围未受累皮肤内IFN-r，TNF-a,IL-10的水平。治疗24周后，17例患者出现不同程度的色素恢复，其中13例(68%)患者色素恢复面积大于75%。研究发现与正常人相比，白癜风患者白斑区以及白斑周围皮肤内IFN-r，TNF-a,
IL-10明显升高，经过0.1%他克莫司软膏外用治疗24周后，TNF-a明显降低，而IFN-r,IL-10未有显著变化。此研究提示白癜风患者皮损局部细胞因子失衡可能在白癜风的发病中起重要作用，他克莫司软膏外用可使白斑区色素恢复可能与他克莫司抑制了皮损局部TNF-a有关。
2.2 角质细胞途径学说
角质细胞和黑素细胞是表皮内的两中主要细胞，二者互为比邻，解剖关系密切。既往有许多研究已经发现角质形成细胞对黑素细胞有重要的影响。他克莫司外用可以使白癜风的白斑区色素恢复，是否也会通过角质形成细胞途径呢?最近一项研究证实了这一点。Lan
等人[10]发现在体外培养的角质形成细胞中加入他克莫司培养一段时间后，其上清液明显地促进体外黑素细胞的生长，但是对黑素的合成以及黑素细胞的游走没有影响。研究还证实体外培养的角质形成细胞加入他克莫司后，上清液中干细胞因子(SCF)明显升高。既往研究证实皮肤外用SCF可以引起皮肤色素沉着[11]，并证实紫外线照射可增加人角质形成细胞释放SCF,并认为紫外线引起的色素沉着可能是通过角质形成细胞释放SCF从而促进黑素细胞增殖所致[12]。因此Lan等人认为他克莫司可能通过刺激角质形成细胞释放SCF，从而促进黑素细胞的增殖。这可能是外用他克莫司能够使色素恢复的机制之一。
已经证实毛囊中下部以及毛囊外毛根鞘部的黑素母细胞(melanoblast,MB)是白癜风白斑区色素恢复的主要黑素细胞来源。Lan等人的研究同样也证实了在体外培养的角质形成细胞加入他克莫司培养一段时间后，其上清液明显地促进体外黑素母细胞的生长，但是对黑素的合成以及黑素细胞的游走没有影响。这提示他克莫司可通过角质形成细胞创造一个合适的微环境来促进黑素母细胞的增殖。MB自毛囊向表皮游走的机制尚不明了。MB在游移的过程中涉及到细胞外基质如胶元、纤维粘连蛋白等的降解和重建，基质金属蛋白酶(matrix
metalloproteinases,MMPs)非常重要。一些研究发现在组织重建和细胞游移时，组织中MMPs表达明显增强,并发现恶性黑素瘤转移时MMPs表达明显增强[13]。研究已经证实角质形成细胞合成和分泌MMPs,主要是MMP-1,MMp-和MMP-9。Lan等人的研究同样也证实了在体外培养的角质形成细胞加入他克莫司培养一段时间后，其上清液明显地刺激MMp-9的活性上调。因此可以推测当局部外用他克莫司时，可直接增强MMPs的活性，这样可以创造一个黑素细胞或黑素母细胞游走的有利微环境，从而促进白癜风白斑区色素的恢复。
2.3对黑素细胞的直接作用
最近Kang等人对他克莫司对黑素细胞的生物学影响进行了研究。通过研究发现他克莫司对体外培养的黑素细胞的生长有一定的抑制作用，但是能够促进色素的生成，并发现他克莫司促进黑素细胞的色素生成是通过刺激酪氨酸酶的活性和表达来实现的。同时研究还发现他克莫司能够促进黑素细胞的游走。该研究结果对于了解他克莫司治疗白癜风的作用机制具有重要的意义。
3、目前他克莫司外用治疗白癜风研究中存在的问题
虽然近几年来他克莫司外用治疗白癜风取得了一定的成功，引起了人们的的兴趣和关注，但是这方面的研究还存在以下方面的问题。
3.1 缺乏安慰剂对照研究：目前关于他克莫司外用治疗白癜风的文献中，大部分是他克莫司外用治疗白癜风的个案报道，一些是他克莫司与其它疗法合用治疗白癜风，尚无一篇严格的他克莫司与安慰剂对照研究。
3.2 病程白癜风分为进展期和静止期。一般来说，白癜风不同的时期治疗的目标和方法有所不同。目前的文献中尚无有关他克莫司治疗不同时期白癜风疗效观察的报道。了解他克莫司治疗不同时期白癜风的疗效，对于了解他克莫司治疗白癜风的机制具有重要的意义。
